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根据国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌症负担数据，乳腺癌已成为全球最常见癌症，约占新发癌症病例的11.7%。换言之，在全球新确诊的癌症患者中，每8名就有1名是乳腺癌患者。尽管如此，预防乳腺癌的“武器”仍在我们手中。乳腺癌预防研究的进步，也为改变乳腺癌风险、降低乳腺癌发病率和死亡率带来了新的机会。近期，美国临床肿瘤学会（ASCO）旗下期刊JCO Oncology Practice发表综述文章，题为“乳腺癌预防，是时候改变了”，强调重新审视降低乳腺癌风险的策略和临床实践。作者团队来自加州大学洛杉矶分校港口医学中心（Harbor-UCLA Medical Center）和弗雷德·哈钦森癌症研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）。文章系统介绍了现有预防手段主要集中在通过抗雌激素药物来降低预后良好、对激素敏感的乳腺癌的发生率，而新兴证据正在提示，我们还有机会来预防其他的、预后不佳的乳腺癌类型。低脂饮食和雌激素单独治疗这两种策略，不仅降低了现有药物覆盖范围之外的乳腺癌亚型的发生风险，还实现了对乳腺癌死亡风险的改善。文章指出，这些证据值得被进一步评估，并推动临床实践的改变。
截图来源：JCO Oncology Practice
文章首先强调，针对非遗传性乳腺癌高风险人群的预防指南，在过去20年里都没有发生实质性变化，以内分泌治疗药物为主。从最初的选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬，到雷洛昔芬，以及芳香酶抑制剂阿那曲唑和依西美坦。这些药物能够降低预后良好的雌激素受体阳性（ER+）、孕激素受体阳性（PR+）乳腺癌。不过，这只覆盖了一部分乳腺癌亚型，而且缺乏证据支持减少乳腺癌的死亡。20年后，最新第五版ASCO乳腺癌预防指南中，仍继续关注内分泌治疗预防，但提高了建议接受药物干预的高危人群“门槛”。对于所有四种药物，ASCO指南都表示“没有证据表明一级预防具有生存优势”，即乳腺癌死亡人数没有减少。另一方面，约有5%-10%的乳腺癌与致病性遗传基因变异有关，对于这部分高危人群，通过早期检测发现癌症（比如磁共振成像[MRI]筛查）、以及双侧乳房切除术，可以有效降低乳腺癌风险。
图片来源：123RF
随着临床治疗进展，目前相当一部分乳腺癌的死亡风险已经降低了很多，而这部分乳腺癌也主要是目前内分泌治疗所预防的亚型。另一方面，与目前可预防的ER+/PR+乳腺癌（90.6%）相比，ER+/PR-乳腺癌（83.8%）以及ER-/PR+乳腺癌（78.1%）的生存率则明显更差。因此，在现有预防策略之外，我们需要新的预防和干预手段来进一步预防其他类型乳腺癌或降低乳腺癌死亡率。在这一背景下，女性健康倡议（WHI）研究结果带来了新的希望。低脂饮食和雌激素预防不同类型乳腺癌，降低乳腺癌死亡率
WHI研究开展至今已有近30年，并且仍在持续进行，是有史以来针对女性健康进行的最权威、影响最深远的临床研究之一，其中也包括了针对乳腺癌相关的研究。WHI的饮食调整（DM）试验在近5万女性中开展，检验了50多年前提出的假设——较高的膳食脂肪摄入量与较高的乳腺癌死亡率相关。DM试验中，48835名绝经后女性被随机分配到低脂饮食组或常规饮食对照组。在8.5年的饮食干预期间，低脂饮食组的脂肪摄入量显著减少，蔬果和谷物的摄入量显著增加，体重也明显降低。中位时间19.6年的长期随访后，更令人激动的结果出现了。低脂饮食组女性的ER+/PR-乳腺癌发生风险显著降低了23%。而且，在低脂饮食组，所有类型乳腺癌死亡风险持续、显著降低了21%。进一步分析显示，低脂饮食可能通过改善胰岛素抵抗、减少代谢综合征，降低了乳腺癌发病率和死亡率。
WHI激素试验分为两部分，其一是评估雌激素（共轭马雌激素，CEE）加孕激素（醋酸甲羟孕酮，MPA）对乳腺癌和冠心病的影响，结果发现CEE联合MPA无助于改善冠心病，还增加乳腺癌风险。这一结果推动了不必要激素治疗的减少，2002-2012年间在美国就减少了12.6万名女性患上乳腺癌。更重要的是，激素试验的另一项发现为更多亚型的乳腺癌预防点燃了希望。在单用雌激素治疗的试验中，超过1万名接受子宫切除术的绝经后女性被随机分至CEE治疗（5310人）或安慰剂治疗（5429人）。在中位7.2年的干预和20.3年的长期随访后，数据显示：CEE雌激素单独治疗显著降低了乳腺癌发病风险22%，特别是ER+/PR-乳腺癌风险大幅降低56%！
此外，CEE单独治疗将乳腺癌死亡风险也大幅降低40%！
在50-59岁亚组的参与者中，CEE单独治疗还与全因死亡风险降低21%相关。
在WHI试验中，CEE剂量为0.625mg/d。目前，低至0.3mg/d的CEE剂量已获得美国FDA的批准，但较低剂量的预防作用还需进一步验证。另一些雌激素单药治疗的小型随机试验也带来了与WHI相似的发现。不过，观察性研究的结果并不一致，目前激素治疗对乳腺癌的影响仍然存在争议。
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参考资料
[1] Rowan T. Chlebowski, Aaron K. Aragaki, Kathy Pan. (2021). Breast Cancer Prevention: Time for Change. JCO Oncology Practice, DOI: 10.1200/OP.21.00343
[2] Researchers advocate new approach to breast cancer prevention. Retrieved September 1, 2021, from https://medicalxpress.com/news/2021-09-advocate-approach-breast-cancer.html
[3] Dauphine C, et al., (2020). Single Hormone Receptor-Positive Breast Cancers Have Distinct Characteristics and Survival. Ann Surg Oncol, doi: 10.1245/s10434-020-08898-5
[4] Chlebowski RT, et al., (2020). Dietary modification and breast cancer mortality: Long-term follow-up of the Women's Health Initiative randomized trial. J Clin Oncol, DOI: 10.1200/JCO.19.00435
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